Rasvameta-analyysi: detaaleissa piilee opetus

Viime viikolla julkaistiin varsin arvostetussa yleislääketieteen lehdessä BMJ:ssä kohorttitutkimuksien meta-analyysi (1), jossa vahvistettiin jälleen kerran aiempien samankaltaisten koosteiden tulos: tyydyttyneen rasvan saanti ei ole  kuolemien, sepelvaltimotaudin, tyypin 2 diabeteksen tai aivohalvauksen itsenäinen riskitekijä, mutta transrasva on.

Olen analysoinut ja kritisoinut samantyyppisen Chowdhuryn meta-analyysin (2014) tulokset täällä, joten en toista samoja asioita tässä uuden de Souzan meta-analyysin kohdalla. Vilkaise analyysini jos olet aiheesta kiinnostunut, tai jos kirjoitus on sinulle vieras.

Yritän löytää tämänkertaisesta analyysistä hieman uuden kulman.

Tiedelehti BMJ sallii nykyään tutkimusten nopean kommentoinnin (rapid responses). Tämä mahdollistaa samanlaisen kommentoinnin kuten blogeissa, ja poikkeaa perusteellisesti vanhasta järjestelmästä jolloin kirjeitä, eli kritiikkiä, julkaistiin jopa vasta vuosi tutkimuksen ilmestymisen jälkeen. Meta-analyysiin saapui kolme kiinnostavaa nopeaa kommenttia, joista yksi Suomen kolesteroligurulta Timo Strandbergilta.

Näin Ornish, O’Keefe ja Strandberg kritisoivat

Tämän meta-analyysin ensimmäisiä kommentoijia olivat sellaiset tunnetut kardiovaskulaarisairauksien tutkijat kuin Dean Ornish, James O’Keefe ja Timo Strandberg. Voitte lukea heidän kommentit sanasta sanaan täältä.

Ornish, O’Keefe ja Strandberg pitävät analyysin tuloksia epäluotettavina. Heidän mukaansa tulokset vakioitiin mm. (”adjusting”) LDL- ja/tai kokonaiskolesterolilla vääriksi. Tällä tarkoitetaan sitä, että tyydyttyneen rasvan vaikutusta ei olisi voinut edes teoriassa saada näkyviin meta-analyysissä, jos tyydyttyneen rasvan vaikutus sepelvaltimotaudin riskiin pyritään irrottamaan vakioinnin avulla LDL- tai kokonaiskolesterolitasosta, johon puolestaan tyydyttynyt rasva suoraan vaikuttaa. LDL ja kokonaiskolesteroli ovat keskeiset sepelvaltimotaudin syytekijät.

Tämä on looginen päättelmä, ja tätä on käytetty useasti kritisoidessa aiempien meta-analyysien tuloksia (2,3,4). Jotta lukijani voivat itse päätellä miten ekspertit ovat asiat ilmaisseet, lainaan sanasta sanaan heidän kommenttejaan BMJ:stä:

”At a minimum, both types of analyses in the abstract should have been included, especially since adjusting for covariates such as LDL-cholesterol may obscure statistically significant differences since, for example, saturated fats affect LDL-cholesterol. One wonders why this was not done.” -Dean Ornish

”It is misleading to adjust away the cholesterol-raising effects of saturated fat if the focus of the study is to analyze the effects of saturated fat on adverse cardiovascular outcomes. Increased LDL is a predictable consequence of increasing intake of saturated fat; so subtracting that effect by adjusting the data will make saturated fat intake appear safe. ” -James O´Keefe

”Same sets of studies with their inherent weaknesses — like adjusting factors in the pathogenetic pathway, or, not adjusting for eg. socioeconomic class or healthy user bias — are put together to prove that saturated fats, after all, would not be not hazardous to our health.” -Timo Strandberg

Edellä mainitut eksperttien mukaan tulokset siis ylivakioitiin kokonais- ja LDL-kolesterolilla pilalle. Jos ollaan tarkkoja Timo Strandberg ei suoraan mainitse kolesterolia. Mutta kun tiedämme, että veren LDL-kolesteroli on Timo Strandbergin mukaan sepelvaltimotaudin patogeneesin keskeisin vaikuttaja niin, on syytä olettaa hänen tarkoittavan kolesterolia sanavalinnalla pathogenic pathway.

Kritiikkini Ornishille, O’Keefelle ja Strandbergille

Tutkimuksen alkusilmäilyllä vaikuttaakin siltä, että LDL- tai kokonaiskolesterolilla on saatettu vakioida tulokset, koska analyysissä kirjoitetaan toistuvasti eniten ja vähiten vakioidusta mallista. On olemassa riski, että kolesterolitutkijana meritoitunut olettaa tuon eniten vakioidun mallin todella sisältävän veren LDL:llä tai kokonaiskolesterolilla ”ylivakioinnin”. Mutta.

Liitteissä (appendix 2 ja 4) onkin tehty juuri ne analyysit, joita Ornish, O’Keefe ja Strandberg väittävät tekemättömiksi tai huomioimattomiksi. Oheinen kuvaleike kertoo, että kohorttitutkimuksien tulos sepelvaltimotaudin ja siitä johtuvien kuolemien säilyi täysin samana olipa tulokset vakioitu LDL- ja kokonaiskolesterolilla tai ei. Toisin sanoen, meta-analyysin päätulos ei selity väitetyllä ylivakioinnilla LDL- tai kokonaiskolesterolin suhteen. Lisäksi esimerkiksi verenpaineen (myös ”pathogenic pathway”) suhteen tehtiin samanalainen ala-analyysi, eikä sekään tuottanut eri tulosta.

Alla olevat taulukot (eTable9, eTable8 ja eTable7) löytyvät kokonaisuudessaan liitteestä 2, sivuilta 44-46.

De Souza
Sepelvaltimotaudin riski kokonaiskolesterolilla (TC) tai LDL-vakioiduissa tutkimuksissa (Yes, 5 kpl tutkimuksia) tai vakioimattomissa tutkimuksissa (No, 12 kpl tutkimuksia). Yes [RR=1,11 (0.97, 1.26)], No [RR=1,03 (0.90, 1.19)]

 

de Souza 2
Sydän- ja verisuonitautikuolleisuus kokonaiskolesterolilla (TC) tai LDL-vakioiduissa tutkimuksissa (Yes, 1 tutkimus) ja vakioimattomissa tutkimuksissa (No, 4  kpl tutkimuksia). Yes [RR=1,11 (0.58, 1.20)] No [RR=1,00 (0.90, 1.12)]

 

Sydän- ja verisuonitautikuolleisuus kokonaiskolesterolilla (TC) tai LDL-vakioiduissa tutkimuksissa (Yes, 1 tutkimus) ja vakioimattomissa tutkimuksissa (No, 4  kpl tutkimuksia). Yes [RR=1,11 (0.58, 1.20)] No [RR=1,00 (0.90, 1.12)]
Sepelvaltimotautikuolleisuus kokonaiskolesterolilla (TC) tai LDL-vakioiduissa tutkimuksissa (Yes, 9 tutkimus) ja vakioimattomissa tutkimuksissa (No, 6 kpl tutkimuksia). Yes [RR=1,17 (0.93, 1.47)] No [RR=1,15 (0.86, 1.54)]

Kuvaleikkeet osoittavat, että mainittujen eksperttien kritiikki on väärä. Voi tietysti kysyä, onko näille eksperteille sattunut kiireessä vain vahinko. Jäikö liitetiedoston data huomaamatta kommenttia kirjoittaessa?

Timo Strandbergin kommentti minulle

Päätin kysyä Timo Strandbergilta suoraa kommenttia.  Timo antoi puhelinkeskustelumme jälkeen ystävällisesti seuraavan kommentin:

” En varmaankaan selannut liitetiedostaja riittävän tarkoin, sillä olen kyllästynyt alati uusiin meta-analyyseihin kohorteista ja kovasta rasvasta. Kohorttitutkimukset kun ovat aina puutteellisia, eivätkä voi osoittaa kausaliteettia.

Itse asiassa on kyllä mahdollista, että tulokset selittyvät muillakin tekijöillä kuin kolesterolilla vakioimisella. Tällaisia tekijöitä ovat esimerkiksi puutteellinen ravinnonkäyttötieto, joka usein kohorttitutkimuksissa perustuu yhteen kertakyselyyn pitkissäkin tutkimuksissa. 

Varmaankin raffinoitujen hiilihydraattien sekoittava vaikutus on myös yksi osatekijä. Minulla on pitkä historia meijeriteollisuuden kanssa tämän asian vääntämisestä, ja olen jossain määrin myös sitä mieltä, että tällaiset meta-analyysit ovat mahdollisesti meijeriteollisuuden alullepanemia, kuten Martin Katan on eräässä Center for Science in the Public Interest’in haastattelussa osoittanut.

Meillä on Suomessa klassinen Mielisairaalatutkimus, joka kyllä osoitti, kaikesta kritiikistä ja joistakin puutteistaan huolimatta, että tyydyttyneen rasvan korvaaminen kasvirasvalla johtaa selvästi parempaan sydän- ja verisuonitautiterveyteen myös satunnaistetussa tutkimuksessa. Pelkäänpä, että tämän tyyppisiä satunnaistettuja tutkimuksia ei enää pystytä tekemään, joten ollaan sitten suossa puutteellisten seurantatutkimusten kanssa, jotka ovat alttiita monille tulkinnoille. Pysyn kannassani, että kokonaisnäyttö selvästi puhuu tyydyttyneen rasvan haitoista valtimoille ja hyöty saadaan nimenomaan korvaamalla kovaa tyydyttynyttä rasvaa hyvillä pehmeillä rasvoilla ”

Kritiikkini de Souzalle

Meta-analyysin kirjoittajilta voi puolestaan kriittisesti kysyä, että miksi ihmeessä tuo tärkeä kolesterolivakiointeja koskeva analyysi piti piilottaa liitteisiin, joissa aniharva lukija vierailee?

Asiasta ei ole mainintaa tutkimuksen varsinaisissa tuloksissa, mutta vain seuraava epäselvä pätkä diskussiossa.

”To assess the potential impact of over-adjustment, we assessed “intermediately adjusted models”—that is, those that adjusted for the most relevant confounders (smoking, age, sex, and total energy) but not potential causal intermediates (blood pressure or anti-hypertensive drugs, serum lipids or lipid lowering drugs)—for associations for which we had a high number of studies: saturated fat and cardiovascular outcomes. In these sensitivity analyses, the adjusted risk ratio was 1.21 (95% confidence interval 0.93 to 1.58; eight studies) for saturated fat and CHD mortality; 1.05 (0.93 to 1.19; 11 studies) for saturated fat and total CHD; and 0.87 (0.76 to 1.00, two studies) for saturated fat and ischemic stroke. These figures would not meaningfully change our conclusions based on the fully adjusted models.”

LDL- ja kokonaiskolesterolia koskeva kritiikki ei tullut de Souzalle ja kumppaneille yllätyksenä, sillä tämä on se kritiikki, joka eniten ollut esillä jo Siri-Tarinon meta-analyysistä lähtien (2,3,4). Jotenkin luulisi, että tämä keskeisimpään kritiikkiin työstetty vastaus haluttaisiin laittaa näkyvästi framille. Mutta tutkijat jaksavat aina yllättää 🙂

Lisäksi yksi ihan keskeinen puute on, että tekstissä ei mainita lainkaan liitteessä olevista meta-analyysin ala-analyyseistä, joiden mukaan tyydyttynyt rasva oli tietyissä ala-analyyseissä sepelvaltimotautikuoleman itsenäinen riskitekijä. Tällaisia ala-analyysejä olivat mm.:

  • Alle 60-vuotiaita henkilöitä koskeneet tutkimukset (”Typical age <60”)
  • Tutkimukset, jotka olivat voittopuolisesti tupakoimattomiin perustuvia (”Smoking prevalence <25%”)
  • Tutkimukset, joissa ruokavaliokysely tehtiin useaan kertaan tutkimuksen aikana (”Updated diet”)

Analyysien perusteella on siis mahdollista, että tyydyttynyt rasva on itsenäinen sepelvaltimotautikuoleman riskitekijä mm. tupakoimattomilla ja alle 60-vuotiailla.

Edelleen de Souza kumppanineen olisi voinut mainita, että missään ala-analyysissä (appendix 2), tyydyttynyt rasva ei näyttänyt olevan käänteissä yhteydessä (eli ”suojaavan”) sepelvaltimotaudilta, aivohalvaukselta tai kuolemalta. Tämä olisi hyvä tieto sitä vasten, että joissakin ala-analyyseissä oli tyydyttynyt rasva todella oli probleema.

Itsekritiikki

Tätä lukiessa voi tietysti miettiä, että mikä minä olen näitä tutkimuksia ja huippueksperttien kommentteja ruotimaan. Silloin tällöin mediasta saa lukea tai käytäväkeskusteluissa kuulee, että pitäisi olla alan tutkija että jotain jostain oikeasti ymmärtää. Minä en alan tutkija, en akateemisesti meritoitunut tai yliopistotyössä, enkä kansainvälisesti tunnustettu. Muodollisesti ottaen olen tällaisten määrittelyjen mukaan epäpätevä. Hyväksytty.

Parhaista pyrkimyksistäni huolimatta, en pysty myöskään välttämään virheitä blogiteksteissäni. Lukijan on siis hyvä suhtautua teksteihini varauksella 🙂

Mikä tyydyttyneen rasvan neutraaliutta selittää, jos ei kolesterolilla vakiointi?

De Souzalle kumppaneineen on myös nostettava hattua, koska vaihtokauppa-analyysit PUFA:aan ja hiilihydraatteihin ovat kerrankin esiin diskussiossa varsin selvästi. Tunnettuhan on, että tyydyttyneen rasvan vaihtokauppa omega-6 ja omega-3 rasvahappoihin vähentää sepelvaltimotaudin riskiä. Vaihtokaupoista on kokonainen oma kappale, ja de Souza kirjoittaa ravintoaineisiin liittyvien riskiarviointien olevan herkkiä vaihtokauppoille muihin ravintoaineisiin:

”Risks associated with higher or lower intakes of macronutrients are sensitive to choice of replacement nutrient(s).”

Omat otaksumani ei juuri poikkea de Souzan pohdinnasta. Tyydyttyneen rasvan ”neutraalisuus” voi johtua seuraavista seikoista:

  1. On olemassa kardiometaboliselle terveydelle yhtä haitallinen ravintoaine kuin tyydyttynyt rasva. Se nimi on raffinoitu hiilihydraatti (höttöhiilari).  Siten runsas raffinoidun hiilihydraatin sekoittava vaikutus voi laimentaa tyydyttyneen rasvan vaikutuksia. Raffinoidun hiilihydraatin ja tyydyttyneen rasvan vaikutusta ei analysoitu de Souzan kohorteista.
  2. On olemassa hyvin merkittäviä tyydyttyneen rasvan lähteitä, jotka ovat kardiometaboliselle terveydelle neutraaleja tai jopa suojaavia isossa kuvassa. Juusto ja jogurtti eivät nosta voin lailla veren LDL-kolesterolia ja näyttävät monesta eri syystä olevan väestötutkimuksia joko neutraaleja tai jopa suojaavia sydän- ja verisuonitaudeilta sekä tyypin 2 diabetekselta.
  3. Tyydyttynyttä rasvaa erittäin runsaasti käyttäviä tai tiukasti välttäviä ei ole riittävästi kohorteissa, jotta todellista eroa voisi havaita. Tyydyttyneen rasvan saanti vaihtelee kohorttien eniten-vähiten luokissa liian vähän.
  4. Kohorttitutkimuksien metodit ovat epätarkkoja ja tutkimuksien laatu joskus heikko. Tämä näkyy esimerkiksi siten, että useimmissa tutkimuksissa ruokavaliota kysytään vain kerran ja sitten oletetaan ruokavalion pysyvän samana tulevat vuodet.

Neljänteen kohtaani liittyen de Souza kirjoittaakin seuraavasti:

”Nested case-control studies with biomarkers of saturated fat intake (such as erythrocyte or adipose tissue) collected before occurrence of disease, though few in number, consistently found that people with highest levels of exposure to saturated fat were at increased risk of CHD mortality, total CHD, and type 2 diabetes, and these methods of exposure measurement are less subject to bias.”

Tuo lainaus tarkoittaa yksinkertaisuudessaan sitä, että hyvälaatuisissa tapaus-verrokkitutkimuksissa tyydyttynyt rasva oli itsenäinen kardiometabolinen riskitekijä.

Lopuksi

Mielestäni de Souza osoitti riittävällä varmuudella, ettei meta-analyysin tuloksissa ei ole kyse veren kolesterolilla ylivakioinneista, joten sen selityksen voisi toistaiseksi haudata.

De Souzan meta-analyysi oli kai ainakin viides tyydyttynyttä rasvaa koskeva meta-analyysi etenevistä kohorttitutkimuksista sitten vuoden 2009 (Skeaff&Miller, Mente, Siri-Tarino, Chowdhury ja de Souza). Keskeiset tulokset eivät poikkea aiemmista. Sen sijaan uuden tutkimuksen nyanssit liitetiedostoissa ala-analyyseineen tarjoavat uutta tietoa, ja voivat auttaa ymmärtämään ravitsemusepidemiologiaa paremmin. Ei ole nimittäin näköpiirissä aikaa, jolloin ravitsemustieteellä olisi varaa hylätä kohorttitutkimukset kokonaan. Tarkentunut ymmärrys tällaisista monimutkaisista ja ”hankalista” tuloksista ja ilmiöistä voi johtaa vähitellen tarkempaan tietoon terveyttä edistävästä ruokavaliosta.

Harmi, että liitetiedostot ovat juuri niitä tietoja, joita ei lue juuri kukaan. Näyttää siltä, että ei sen paremmin huippuasiantuntijat kuin riviasiantuntijatkaan, puhumattakaan toimittajista. Minäkin avasin ne lähinnä siksi, kun aioin kirjoittaa meta-analyysistä jotain.

Onko se niin, että God (not devil) is in the detail? (katso)

[Artikkelista poistettu vain vähäisen harhan riskin tutkimuksia koskeva ala-analyysikohta 19.8.2015 Erik Arnesen’in Twitter-kommentin perusteella.  Alaryhmäanalyysejä koskevassa kohdassa olin tulkinnut bias-asteikkoa (NOS, Newcastle Ottawa  Scale) väärin]

Kuva: Patrick Stara, Puontpyölinjärvi elokuussa 2015.

Lähteet

1. de Souza Russell JMente AndrewMaroleanuAdrianaCozma Adrian IHa VanessaKishibeTeruko et al. Intake of saturated and trans unsaturated fatty acids and risk of all cause mortality, cardiovascular disease, and type 2 diabetes: systematic review and meta-analysis of observational studies. BMJ 

2.  Scarborough P, Rayner M, van Dis I, Norum K. Meta-analysis of effect of saturated fat intake on cardiovascular disease: overadjustment obscures true associations. Am J Clin Nutr. 2010 Aug;92(2):458-9;

3. Stamler J. Diet-heart: a problematic revisit. Am J Clin Nutr. 2010 Mar;91(3):497-9. 

4. Pedersen JI, James PT, Brouwer IA, Clarke R, Elmadfa I, Katan MB, Kris-Etherton PM, Kromhout D, Margetts BM, Mensink RP, Norum KR, Rayner M, Uusitupa M. The importance of reducing SFA to limit CHD. Br J Nutr. 2011 Oct;106(7):961-3. 

7 thoughts on “Rasvameta-analyysi: detaaleissa piilee opetus”

  1. Oikein hyvä kirjoitus!

    Strandbergin pikakommentin BMJ:stä luettuani mieleen kieltämättä tuli se, että hän reagoi nyt pikkaisen liikaa tunne(?)pohjalta. FMHS:n kaltaisen wanhan & metodologialtaan huteran tutkimuksen esiinnostaminen ja meijeriteollisuuden roolin korostaminen eivät oikein vakuuttaneet. Asialliseen kommentaariin kun olisi löytynyt aihetta reilustikin, kuten osoitit.

    1. Strandberg viittaa tuossa BMJ:n kommentissa myös siihen että näissä metoissa olisi healthy user bias’ta. Tämän tutkimuksen mukaan voin käyttö on yleisempää alemmissa ja juuston käyttö ylemmissä sosiaaliluokissa. Saattaa vaikuttaa ainakin siihen, että juusto näyttäytyy yleensä terveellisempänä.

  2. Detaaleissa oli opetus minullekin 🙂

    Olin tulkinnut väärin tutkimuksen harhaa koskevaa asteikkoa liitteessä. Siten olen korjannut tekstiäni alaryhmäanalyysiä koskevassa kohdassa.

    Kiitän norjalaista ravitsemustieteilijää Erik Arnesen’ia, joka oli lukenut tekstini Google translatorilla.

  3. Strandbergin vertaus tupakkaan on lähinnä huvittava. Paljonko äidinmaito sisältää tupakkatuotteita ja paljoko se sisältää tyydyttynyttä rasvaa. ”Hieno” ero biologisessa mielekkyydessä. 🙂

    1. ??? Mikä tämä äidinmaitojuttu oikein on? Siitä, että äidinmaidossa on tyydyttynyttä rasvaa ei voida päätellä mitään tyydyttyneen rasvan terveellisyydestä/epäterveellisyydestä.

      1. Ei avautunut minullekaan mikä tuossa oli pointti. Onhan siinä äidinmaidossa laktoosiaakin joka on sokeri (lähes ainoa hiilari äidinmaidossa). Eikö äidinmaidon sokeri ole sitten yhtä lailla osoitus siitä että sokeri on terveellistä 😉

        Sinänsä kyllä merkittävää miten nämä transrasvat näyttäytyy näissä niin huonoina. Ja niiden saanti oli Suomessakin erittäin runsasta juuri silloin kun sydänkuolleisuus lähti jyrkkään laskuun 1970-80 -luvuilla. Toisaalta kyllä tiedetään, että Mensinkin meta-analyysin mukaisesti transrasvamargariini vaikuttaa kokonaiskolesteroli/HDL-suhteeseen myönteisemmin kuin voi.

      2. Tässä muuten hyvä paperi siitä, miten transrasvan saanti on suomalaisissa elintarvikkeissa sitten vähentynyt radikaalisti 1990-luvulta. Ja tässä kuvana niille jotka eivät jaksa selata THL:n paperia. Ja huomioitavaa on, että 1960-1980 -luvulla margariinit sisälsivät tosi suuria määriä transrasvaa. Tästä asiasta löytyy taas hyvä paperi täältä. Ja lisää aiheesta tässä kuvasarjassani.

Comments are closed.